I følge en rapport fra American Association for Cancer Research har fremskritt innen innovative terapier, medisinsk forskning, forebyggende behandling og tidlig oppdagelse av kreft redusert kreftdødsfall med 33 % og reddet mer enn 3,8 millioner liv i løpet av de siste tre tiårene. Nylig rapporterte BioSpace 'Topp 10 potensielle legemidler for ildfaste svulster', med fokus på nye teknologier som monoklonale antistoffer, ADC og tumorvaksiner osv. Denne artikkelen samler og analyserer den nåværende fremgangen til disse topp 10 medikamentene for bransjens referanse.
Lungekreft
1. Tagrisso Generisk navn: osmertinib
Tagrisso er en oral, liten molekyl, tredje generasjons epidermal vekstfaktor reseptor tyrosinkinasehemmer (EGFR-TKI) som er godkjent av USA, Japan, Kina og EU for førstelinjebehandling av pasienter med lokalt avanserte. eller metastatisk EGFRm NSCLC; og andrelinjebehandling av pasienter med lokalt avansert eller metastatisk NSCLC som er positive for EGFR T790M-mutasjonen.
Data fra fase III ADAURA-studien viste at Tagrisso signifikant forlenget progresjonsfri overlevelse (PFS) og reduserte risikoen for tilbakefall av sykdom eller død med 80 % sammenlignet med placebo som postoperativ adjuvant terapi hos pasienter med tidlig stadium (stadium IB/II/ IIIA) EGFRm NSCLC som hadde gjennomgått fullstendig tumorreseksjon.
2. Tecentriq generisk navn: atezolizumab, atelizumab
Figur 2. Skjematisk fremstilling av virkningsmekanismen til Tecentriq.
Tessage er et innovativt monoklonalt antistoff for tumorimmunterapi. I motsetning til tumorimmunterapier spesifikt rettet mot PD1, ved å binde seg til PD-L1-proteinet på overflaten av tumorceller og på overflaten av tumorinfiltrerende immunceller, hindrer Tysage ikke bare bindingen av PD-L1 til PD-1 reseptoren, men forhindrer også bindingen av PD-L1 til B7.1-reseptoren, som ikke bare hjelper det menneskelige immunsystemet til å gjenkjenne tumorcellene, men også aktiverer T-cellene i det menneskelige immunsystemet til å angripe svulstcellene. 13. februar 2020 godkjente NMPA formelt Tysanchi i kombinasjon med kjemoterapi for førstelinjebehandling av småcellet lungekreft i omfattende stadium.
Resultatene fra den kliniske fase III-studien IMpower133 viste at ved en median oppfølging på 13,9 måneder var median OS (total overlevelse) 12,3 måneder og 10,3 i henholdsvis atilizumab- og placebogruppene, og median PFS var 5,2 måneder og 4,3 måneder, henholdsvis. IMpower133-studien ble avsluttet tidlig på grunn av den meget gode effekten, med OS og PFS som hadde oppnådd positive resultater ved interimanalysen.
Tykktarmskreft
Jemperli Generisk navn: Dostarlimab-gxly, Dostarlimab
Figur 3. Skjematisk diagram av virkningsmekanismen til dobtalizumab
Dostarlimab-gxly er et humanisert monoklonalt antistoff som binder seg med høy affinitet til PD-1-reseptoren på T-celler og forhindrer dets interaksjon med PD-L1- og PD-L2-ligander, og blokkerer derved PD-1-aktivitet og reduserer tumorvekst.
En enkelt-arm, enkeltsenter fase II klinisk studie som evaluerte effektiviteten og sikkerheten til Dostarlimab hos pasienter med stadium II eller III rektal kreft med dMMR (defekt mismatch reparasjon) ble utført med enkeltmiddel Dostarlimab gitt hver 3. uke i 6 måneder. De primære endepunktene var vedvarende klinisk fullstendig remisjon 12 måneder etter fullført Dostarlimab-behandling eller patologisk fullstendig remisjon etter fullført Dostarlimab-behandling med eller uten strålebehandling, og generell remisjon til neoadjuvant Dostarlimab-behandling med eller uten strålebehandling. Totalt 12 pasienter fullførte behandling med Dostarlimab og ble fulgt i minst 6 måneder. Resultatene av studien viste at de 12 pasientene var i fullstendig klinisk remisjon, uten svulster påvist ved magnetisk resonansavbildning, 18F-deoksyglukose positronemisjonstomografi, endoskopi, rektalbiopsi eller biopsi. Og ingen uønskede hendelser av grad 3-4 ble observert.
2. BOLD-100
Figur 4: Kjemisk struktur av BOLD-100
BOLD-100 er et ruthenium-basert potensielt "først-i-klassen" småmolekylært legemiddel som induserer G2/M-cellesyklusstans, DNA-synteseblokkering og apoptose via mitokondriebanen. BOLD-100 har en høy tumor-targeting potential, binder seg sterkt til serumproteiner som albumin og transferrin og aktiveres i det reduktive tumormiljøet. serumproteiner som albumin og transferrin som binder seg sterkt og aktiveres i et reduktivt tumormiljø.
Fase 1b/2 kliniske studier utført i flere land og regioner evaluerte BOLD-100 i kombinasjon med FOLFOX kjemoterapiregimer hos pasienter med avansert gastrointestinal kreft. Klinikken viste en median progresjonsfri overlevelse på 5,5 måneder, en total overlevelse på 15 måneder, en total remisjonsrate på 22 % og en sykdomskontrollrate på 89 % hos 13 pasienter med avansert gastrointestinal kreft (som hadde fått en median på 4 terapilinjer).
Brystkreft
1.Dato-DXd generisk navn: datopotamab deruxtecan, datobotumab
Designet ved hjelp av Daiichi Sankyos proprietære DXd ADC-teknologi, er Dato-DXd en av de tre kjerne-ADCene i Daiichi Sankyos onkologiske feltpipeline, og det mest avanserte programmet i AstraZenecas ADC-vitenskapsplattform.Dato-DXd er et antistoffkoblet medikament rettet mot TROP2 og består av av et humanisert anti-TROP2 IgG1 monoklonalt antistoff koblet, via en spaltbar tetrapeptidlinker, til en topoisomerase I-hemmer nyttelast (et camptothecin-derivat).
Trippel-negativ brystkreft (TNBC) utgjør omtrent 15 % av brystkrefttilfellene og er assosiert med en høyere forekomst av tilbakefall av sykdom og dårligere prognose enn andre brystkreftundertyper. Resultatene fra den kliniske fase I-studien, TROPION-PanTumor01, demonstrerte en objektiv remisjonsrate på 32 % for Dato-DXd med en håndterbar sikkerhetsprofil . Resultatene av den kliniske fase Ib/II-studien viste at Dato-DXd i kombinasjon med duvarizumab viste en høy objektiv remisjonsrate på 73,6 % i førstelinjebehandlingen av metastatisk trippelnegativ brystkreft.
Nylig rapporterte Daiichi Sankyo og AstraZeneca positive resultater fra Dato-DXd fase III-studien. Statistisk signifikante og klinisk betydningsfulle forbedringer ble vist hos 733 tidligere behandlede pasienter med inoperabel eller metastatisk hr-positiv, hennes 2-negative brystkreft. Detaljerte resultater vil bli presentert på en kommende medisinsk konferanse.
2. DB-1303
DB-1303 består hovedsakelig av en trastuzumab biosimilar, en stabilisert enzymatisk spaltbar peptidforbindelse og en proprietær topoisomerase I-hemmer, P1003. Prekliniske resultater viser at DB-1303 viser kraftige hemmende effekter og antitumoraktivitet i både HER2-positive og HER2-lavuttrykkende celler og tumormodeller, og viser doseavhengig tumorvekstinhibering og regresjon med et bredt terapeutisk vindu i tumormodeller. For øyeblikket har DB-1303 fått fast track-status av US FDA.
På årets ASCO årsmøte viste de siste fase 1/2a kliniske dataene for HER2 ADC (DB1303) at 85 pasienter ble behandlet med seks dosenivåer av DB-1303, og blant alle pasientene, DCR for sykdomskontrollrate var 88,5%; for pasienter med HER2+ BC og HER2 lavt-uttrykkende BC, var DCR henholdsvis 96,2 % og 84,6 %. Den kommende fase III-studien vil evaluere effektiviteten og sikkerheten til DB-1303 som kjemoterapi hos omtrent 466 pasienter.
Magekreft
Zolbetuximab
Zolbetuximab er et førsteklasses monoklonalt antistoff mot Claudin 18.2 (CLDN18.2) for førstelinjebehandling av pasienter med CLDN18.2-positivt, HER2-negativt, lokalt avansert inoperabelt eller metastatisk adenokarsinom av magesekken eller gastro-øsofageal junction (GEJ). 6. juli 2023 har den biologiske lisenssøknaden for Zolbetuximab (BLA) blitt akseptert av FDA og gitt status som prioritert vurdering. Hvis denne BLA blir godkjent, vil Zolbetuximab være det første CLDN18.{14}}målrettede stoffet som er godkjent for markedsføring i USA.
23. mars 2023 kunngjorde Astellas positive data fra en fase 3 klinisk studie med zolbetuximab i kombinasjon med kjemoterapi for førstelinjebehandling av lokalt avansert inoperabel eller metastatisk gastrisk kreft eller adenokarsinom i gastroøsofageal-krysset hos pasienter som er Claudin18.{{ 5}}positiv og HER2-negativ. Kombinasjonsbehandling med zolbetuximab og CAPOX, et kombinasjonsregime med to legemidler med kapecitabin og oksaliplatin, reduserte risikoen for sykdomsprogresjon eller død hos pasienter med opptil 31,3 prosent sammenlignet med placebogruppen. Pasienter med kombinasjonsbehandling med zolbetuximab hadde en progresjonsfri overlevelse (PFS) på 8,21 måneder sammenlignet med placebogruppens PFS på 6,80 måneder. I tillegg forlenget kombinasjonsbehandlingen med zolbetuximab også den totale overlevelsen (OS), med en median overlevelse på 14,39 måneder i zolbetuximab versus 12,16 måneder i placebogruppen.
2. DKN-01
DKN-01 er en humanisert monoklonal antistoffanalog som spesifikt binder seg til og hemmer signalering i banen til DKK1, et osteohormon på skjelettet som er involvert i immununnvikelse av svulster og benmetastaser, og en immunsuppressiv faktor ved magekreft. FDA har gitt DKN-01, en antagonist rettet mot det nye målet DKK1 Fast Track-status for behandling av pasienter med gastrisk kreft og gastroøsofageal junction (GEJ) adenokarsinom med høyt DKK1-uttrykk.
Dickkopf-1 (DKK1)-antistoffet DKN-01 ble brukt i kombinasjon med tirilizumab og kjemoterapi for førstelinjebehandling av pasienter med gastrisk og gastroøsofageal junction-kreft, med en objektiv remisjonsrate på 68 % hos pasienter som fikk en full syklus med behandling. Spesielt pasienter med høyt DKK1-uttrykk hadde en objektiv remisjonsrate på 90 %.
Selv om HER2-målrettede legemidler har god effekt ved magekreft, utgjør HER2-positive magekreftpasienter i Kina bare omtrent 10 %, så anvendelsesområdet er begrenset. Ytelsen til PD-1-immunterapi ved magekreft er også mer generell. Det har ikke vært mye fremgang i behandlingen av magekreft de siste tre tiårene, og DKN-01 kan bli den største fremgangen innen behandling av magekreft de siste tre tiårene.
Tumorvaksine
1. Tedopi
Tedopi er en neoepitop-vaksine som bruker en målrettet tilnærming for å bekjempe tumorheterogenitet ved å velge godt uttrykte antigene determinanter som finnes i flere tumortyper. Fra de fem tumorassosierte antigenene CEA, p53, HER-2, MAGE-A2 og MAGE-A, som er kjent for å være hyppig uttrykt i lungekreftceller, har forskere valgt og optimalisert ni nye epitoper (CTL-epitoper) pluss én Pan-DR-epitop for å danne en proprietær kombinasjon, dvs. Tedopi-vaksinen, som induserer og stimulerer cytotoksiske T-celler til å gjenkjenne og angripe kreftcellene, og øker deres responsintensitet og varighet.
Lungekreft er for tiden den kreftformen nummer én i verden når det gjelder sykelighet og dødelighet, og til tross for ankomsten av ulike nye målrettede legemidler og immunterapeutiske midler, er behandlingen av lungekreft etter medikamentresistens enda mer vanskelig og desperat i faktisk klinisk anvendelse. Tedopi har oppnådd positive positive resultater i en fase III klinisk studie (Atlante 1) i ikke-småcellet lungekreft (NSCLC). Alle pasienter som ble registrert med Tedopi-vaksinen i andre eller tredje linje etter resistens eller svikt av immunkontrollpunkthemmere oppnådde en ettårs total overlevelsesrate på 46 %, langt over den forhåndsbestemte raten på 25 %, og ti prosentpoeng høyere enn pasienter som fikk standard kjemoterapiregimer.
2. mRNA-4157
mRNA-4157 (Personalized Melanoma Vaccine) er en personlig de novo antigen kreftvaksine innkapslet i lipid nanopartikler som koder for opptil 34 de novo antigener. mRNA-4157-vaksine er designet med mål om å stimulere en immunrespons ved å generere en T-cellerespons basert på mutasjonskarakteristikkene til pasientens svulst. I mars måned 2023 fikk mRNA-vaksinen banebrytende behandlingsgodkjenning fra FDA.
Resultater fra en fase IIb klinisk studie viste at hos pasienter med stadium III/IV melanom med høy risiko for tilbakefall etter fullstendig reseksjon, var kombinasjonsterapien i stand til å redusere risikoen for tilbakefall eller død med 44 % sammenlignet med PD-1 monoklonalt antistoff (Keytruda) alene. raten for 12-måned progresjonsfri overlevelse (PFS) i behandlingsgruppen med Keytruda kombinert med mRNA-4157 var 83,4 % sammenlignet med 77,1 % i behandlingsgruppen med Keytruda alene. Ved 18 måneder var tallene henholdsvis 78,6 % og 62,2 %. Dette resultatet antyder at kombinasjonen av mRNA-vaksine + immunkontrollpunkthemmer kan være en ny tilnærming til å forlenge livet til pasienter med høyrisiko melanom.
Referanser:
1. 10 lovende terapier for vanskelig å behandle kreft, https://www.biospace.com.
2. FDA godkjenner første adjuvant terapi for den vanligste typen lungekreft, US Food and Drug Administration, 18. desember 2020.
3. tecentriq - Cancer Immunotherapy Treatment for NSCLC, https://www.tecentriq.com.
4. Jemperli (dostarlimab) RUBY fase III studie møtte sitt primære endepunkt i en planlagt interimanalyse hos pasienter med primær avansert eller tilbakevendende endometriekreft. https://www.gsk.com.
5. Bold Therapeutics presenterer positive midlertidige fase 2-resultater for BOLD-100 i avansert gastrisk og galleveiskreft på ASCO 2023. https://www.biospace.com.
6. Dent RA, Cescon DW, Bachelot T. TROPION-Breast02: Datopotamab deruxtecan for lokalt tilbakevendende inoperabel eller metastatisk trippel-negativ brystkreft. Fremtidig Oncol. 1. august 2023.
7. Kathleen N. Moore, Dhanusha Sabanathan, Yiqun Du, Safety and efficacy of DB-1303 in patients with advanced/metastatic solid tumors: A multicenter, open-label, first-in-human, fase 1/2a-studie .Journal of Clinical Oncology 2023 41:16 3023.
8. En ny målrettet behandling viser løfter for utvalgte pasienter med magekreft. https://news.weill.cornell.edu.
9. https://zhuanlan.zhihu.com.
10. OSE Immunotherapeutics gir regulatorisk oppdatering på Tedopi®, en kreftvaksine i et sent stadium av klinisk utvikling i lungekreft etter mislykket immunterapi. https://www.biospace.com.